Mitokondriella sjukdomar: Symptom, orsaker, behandlingar

Mitokondria sjukdomar är en mycket heterogen grupp av störningar som uppstår till följd av dysfunktion i mitokondriella andningsvägarna (Chinnery, 2014).

De är resultatet av spontana eller ärftliga mutationer, antingen i mitokondriellt DNA (mtDNA) eller i nukleärt DNA (nDNA), vilket leder till förändrade funktioner hos proteiner eller RNA-molekyler (ribonukleinsyra) som normalt bor i mitokondrier ( Uited Mitochondrial Disease Foundation).

Den mitokondriella respiratoriska kedjan (CRM) består av fem komplex (I, II, III, IV och V) och två molekyler som fungerar som en länk, koenzym Q och cytokrom c. Det stora utbudet av förändringar i mitokondrielloxidativ metabolism, heterogena ramar som omfattade mitokondriala sjukdomar (Eirís, 2008).

Men för att bättre förstå vad dessa störningar består av måste vi veta vad mitokondrier är.

Vad är mitokondrier?

Mitokondrier är cytoplasmatiska organeller involverade i oxidativ fosforylering. De ansvarar för skapandet av mer än 90% av den energi som kroppen behöver för att upprätthålla liv och stödja tillväxten.

När mitokondrier misslyckas genereras varje gång mindre och mindre energi i cellen som orsakar cellskada och till och med cellens död.

Om denna process upprepas i hela kroppen börjar hela systemet misslyckas, och livet för den person som lider av det kan allvarligt äventyras.

Sjukdomen påverkar främst barn, men sjukdomsuppkomsten hos vuxna blir allt vanligare (United Mitochondrial Disease Foundation).

När mitokondrierna är tydliga är det känt att varje mänsklig cell innehåller tusentals kopior av mitokondriellt DNA (mtDNA). Vid födseln är de vanligen alla identiska, som kallas homoplasm. Däremot kan individer med mitokondriella störningar som härrör från mutation av mtDNA, hysa en blandning av muterat och vildtyp-mtDNA inom varje cell, vilket benämns heteroplasmiskt. (Chinnery, 2014).

Medan vissa mitokondriella störningar endast påverkar ett organ, till exempel ögat i Lebers ärftliga optiska neuropati, inbegriper många andra mitokondriella störningar flera organsystem och uppvisar ofta neurologiska och myopatiska egenskaper. Mitokondriella störningar kan förekomma vid vilken ålder som helst (Chinnery, 2014).

Förekomst av mitokondria sjukdomar

När det gäller prevalens är mitokondria störningar vanligare än tidigare trodde, i stället för att vara en av de vanligaste ärftliga metaboliska störningarna.

Baserat på tillgängliga data är en konservativ uppskattning av förekomsten av mitokondriella sjukdomar 11, 5 per 100 000 invånare (Chinnery, 2014).

Arpa et al. (2003) uppskattar att prevalensen beräknad i Spanien är 5, 7: 100, 000 för personer över 14 år.

Förteckning över vanligaste mitokondria sjukdomar

Eftersom mitokondrier utför så många olika funktioner i olika vävnader finns det bokstavligen hundratals mitokondriella sjukdomar.

Varje sjukdom ger ett spektrum av symptom och tecken som kan vara förvirrande för patienter och läkare i de tidiga stadierna av diagnosen.

På grund av den komplexa interaktionen mellan hundratals gener och celler som måste samarbeta för att hålla våra metaboliska maskiner löper smidigt, är det ett kännetecken för mitokondriala sjukdomar som identiska mtDNA-mutationer kan producera icke-identiska sjukdomar (United Mitochondrial Disease Foundation).

Således är några av de vanligaste syndromen och tecknen på mitokondriell patologi följande (Chinnery, 2014; Sammanslutning av patienter med mitokondriell patologi):

Alpers-Huttenlocher syndrom: Det kännetecknas av hypotoni, anfall och leversvikt.

Ataxisk neuropati syndrom: Karakteriserad av epilepsi, dysartri och / eller myopati.

Kronisk progressiv extern oftalmoplegi (CPEO): Den presenterar med yttre oftalmoplegi, bilateral ptos och mild proximal myopati.

Kearns-Sayre syndrom (KSS): Progressiv extern oftalmoplegi som börjar före 20 års ålder, pigmentär retinopati, ataxi, myopati, dysfagi, diabetes mellitus, hypoparathyroidism, demens.

Pearson syndrom: Sideroblastisk anemi i barndomen, pankytopeni, exokrin pankreatisk insufficiens, renal tubulära defekter.

Myopati och infantil mjölksyraos: Hypotoni under det första året av livet, matningssvårigheter och andning. Den dödliga formen kan vara associerad med kardiomyopati och / eller Toni-Fanconi-Debre syndrom.

Leigh syndrom: Tecken på encefalopati i cerebellumet och hjärnstammen hos infantstart, moderhistoria för neurologisk sjukdom eller Leigh syndrom.

Mitokondrisalt DNA-utarmningssyndrom (MDS): Börjar under barndomen och kännetecknas av muskelsvaghet och / eller leversvikt.

Neurogen svaghet med ataxi och rinitpigmentosa (NARP): Perifer neuropati av vuxen debut eller sen barndom, ataxi, pigmentär retinopati.

Mitokondriell encefalomyopati med mjölksyraosi och strokefall (MELAS-syndrom): Episoder som simulerar cerebrovaskulära olyckor före 40 års ålder, anfall och / eller demens och mjölksyraosion.

Epileptisk myoklonisk myopati med sensorisk ataxi (MEMSA): Karakteriserad av myopati, anfall och cerebellär ataxi.

Myoklonisk epilepsi med rivna röda fibrer (Merrf ): Myoklonus, anfall, cerebellär ataxi, myopati, demens, optisk atrofi och spasticitet.

Mitrochondrial neurogastintestinal encefalopati (MNGIE): Börjar före 20 års ålder, progressiv extern oftalmoplegi, ptos, lemmarsvaghet och matsmältningsproblem, bland andra.

Lebers ärftlig optisk neuropati (Lhon): bilateral subakut smärtfri visuell insufficiens. Medelåldern börjar vid 24 år. Mer prevalens hos kvinnor än hos män i förhållandet 4: 1. Karakteriserad av dystoni och hjärtpreexcitationsyndrom.

symptom

Symptomen på mitokondriala sjukdomar är mycket varierade och beror bland annat på var skadan är belägen.

Vissa mitokondriella störningar påverkar endast ett organ, men de flesta innefattar flera system.

Därför innefattar de vanligaste generella symptomen på mitokondriell sjukdom:

Fel i tillväxt
Psykomotorisk retardation
Parpebral ptosis
Extern oftalmoplegi
Ögon
Proximal myopati
Intolerans mot träning
Central eller perifer hypotoni
kardiomyopati
Sensorineural dövhet,
Optisk atrofi
Pigmentär retinopati
Diabetes mellitus
Gastrointestinala störningar
Malabsorptionssyndrom
Endokrina störningar
Hematologiska störningar

Symtom relaterade till centrala nervsystemet fluktuerar ofta och bland dem är:

encefalopati
konvulsioner
demens
migrän
Episoder som liknar stroke
ataxi
spasticitet

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

orsaker

Mitokondriella störningar kan orsakas av defekter i nukleärt DNA (nDNA) eller mitokondriellt DNA (mtDNA).

Kärngenetiska defekter kan ärftas på ett autosomalt dominant eller autosomalt recessivt sätt. Mitokondriella DNA-defekter överförs av moderarvet.

Deletioner av mitokondriellt DNA förekommer vanligen de novo och orsakar därför sjukdom hos en enda familjemedlem.

Fadern till en drabbad individ riskerar inte att ha den patogena varianten av mtDNA, men moderen till en drabbad individ har vanligtvis den mitokondriella patogena varianten och kan eller kanske inte ha symtom (Chinnery, 2014).

Diagnos av mitokondria sjukdomar

Med mer än 1000 kärngener som kodar för mitokondriella proteiner kan molekylär diagnos vara en utmaning. (Chinnery, 2014).

Därför är diagnosen mitokondria sjukdomar baserad på klinisk misstanke, som antyds av anamnese data, fysisk undersökning och resultaten av allmänna komplementära undersökningar. Senare utförs specifika tester av mitokondriell dysfunktion.

Undersökningarna som vanligtvis är nödvändiga för att studera sjukdomen är:

Fundus-undersökning som gör det möjligt att observera insidan av ögonen för att diagnostisera en sjukdom.
Elektroencefalografi (EEG).
Auditory evoked potentials, somatosensory potentials och visuellt framkallade potentialer.
Elektromyogram (EMG).
Elektro-neurografisk studie samt neuroimaging tester som hjärnan CT och speciellt hjärnmagnetisk resonans imaging (MR). Spektroskopisk MR kan vara mycket användbar.

Till exempel har det observerats som bilaterala hyperintenssignaler i kärnan i basen är typiska för Leigh syndrom.

Infarctliknande lesioner i de bakre hjärnhalvorna är närvarande i MELAS-syndromet, medan diffust abnorma signaler av cerebralvitt ämne visualiseras i Kearn-Sayre-syndromet.

Beräkningar av basens ganglier är vanliga i MELAS- och Kearn-Sayre-syndromet (Eirís, 2008).

En initial metabolisk studie görs vanligen för att sedan utföra diagnostiska bekräftande tester såsom morfologiska och histoenzymatiska studier, elektronmikroskopi, biokemisk studie och genetisk studie som syftar till att demonstrera förändringar i mtDNA och i framtiden även av nDNA.

När det gäller den genetiska studien är det konstaterat att den kliniska bilden hos vissa individer är karakteristisk för en specifik mitokondriell störning och diagnosen kan bekräftas genom identifiering av en patogen variant av mtDNA.

Däremot är det inte så, och det behövs ett mer strukturerat tillvägagångssätt, som studerar från familjehistoria, blodanalys och / eller koncentration av cerebrospinalvätskelaktat till neuroimagingstudier, hjärtutvärdering, och molekylärgenetiska test.

Slutligen kan i många individer i vilka det molekylära genetiska testet inte ger mycket information eller inte kan bekräfta en diagnos, en rad olika kliniska prövningar kan utföras, såsom en muskelbiopsi för respirationskedjans funktion ( Chinnery, 2014).

behandling

Det finns ingen specifik kurativ behandling för mitokondria sjukdomar. Behandlingen av mitokondriell sjukdom är i stor utsträckning stödjande, palliativ och kan inkludera tidig diagnos och behandling av diabetes mellitus, hjärtrytm, korrigering av ptos, ersättning av intraokulära linser för katarakt och cochleär implantation för sensorineural hörselnedsättning (Chinney, 2014).

Bland de allmänna åtgärderna är (Eirís, 2008):

Undvikande av termisk stress (feber eller låga temperaturer)

Undvik intensiv motion. Aerob träning kan dock förbättra muskulär energi kapacitet.

Undvikande av depressiva läkemedel i mitokondriell respiratorisk kedja (fenytoin, barbiturater) samt hämmare av syntesen av mitokondriella proteiner (kloramfenikol, tetracykliner) eller av karnitins metabolism (valproinsyra) (Eirís, 2008).

Bland de farmakologiska åtgärderna är (Eirís, 2008):

Koenzym Q10 (ubiquinon): Kraftfull antioxidant som överför elektroner från komplex I och II till cytokrom C.

Idebenone: Liknande CoQ10. Det korsar blod-hjärnbarriären och har antioxidantkraft.

Vitaminer: Som riboflavin och natriumsuccinat. Behandling med vitamin K och C förbättrar oxidativ fosforylering. I vissa förändringar av mitokondriell luftvägskedja har isolerade observationer av klinisk förbättring rapporterats genom administrering av tiamin, niacinamid och riboflavin, eftersom de fungerar som kofaktorer i kedjan av mitokondriellelektrontransport. Liposyra kan också vara effektiv vid ökad cellulär ATP-syntes och underlätta utnyttjandet och oxidationen av glukos.

Kortikosteroider och monoaminoxidashämmare: De kan vara effektiva, eftersom de hämmar peroxidering eftersom de skyddar membranen.

L-karnitin: Förbättrar muskelsvaghet, kardiomyopati och ibland encefalopati.

L-Tryptofan: Kan ibland utöva förbättring av myoklonus och ventilation i vissa patienter med MERRF.

Natriumdikloracetat: Det hämmar den hepatiska syntesen av glukos och stimulerar dess användning av perifera vävnader, vilket förbättrar cerebral oxidativ metabolism. Det ska användas i samband med tiamin.

prognos

Mitokondria sjukdomar utgör vanligtvis degenerativa processer, även om de i vissa fall kan ha en kronisk stationär kurs i form av återkommande neurologiska manifestationer och till och med uppvisa en spontan förbättring till återhämtning, vilket sker med det godartade COX-underskottet.

Vanligtvis är prognosen bättre i rena myopatiska former än hos encefalopatiska. Sjukdomen hos barn är oftast mer aggressiv än hos människor som det manifesterar som vuxna.

Behandlingen generellt uppnår endast en saktning av den naturliga processen, med några undantag bland vilka är primära brister i CoQ10 eller karnitin (Eirís, 2008).

Om du vill ha mer information utifrån syn på en drabbad person kan du gå till den här förklarande videon.