Vad är kemokiner?
Kemokiner är en grupp små molekyler (ungefär 8-14 kDa) som reglerar handel med celler av olika typer av leukocyter genom interaktioner med en delmängd av sju receptorer, kopplade till transmembran G-protein.
De är sekundära proinflammatoriska mediatorer som induceras av primära pro-inflammatoriska mediatorer, såsom interleukin-1 (IL-1) eller tumörnekrosfaktor (TNF) (Graves DT, 1995).
Chemokiner bildar en subfamilj av cellsignalmolekyler eller cytokiner. Dessa små proteiner utsöndras av cellerna för att inducera kemotaxi i närliggande celler.
Chemotaxis refererar till när celler leder sin rörelse beroende på närvaron av kemikalier i sin miljö.
Till exempel utlöser närvaron av en mikrobe eller en främmande kropp frisättningen av kemikalier som sedan leder immunceller att migrera till infektionsstället.
Neutrofiler induceras att lämna blodkärlen och migrera till infektionsstället där den invaderande kroppen är närvarande.
Monocyter och omogna dendritiska celler rekryteras därefter. Kemokinerna är därför kemotaktiska cytokiner.
Betydelsen av kemokiner
Den fysiologiska betydelsen av denna familj av medlare är härledd från dess specificitet. Till skillnad från de klassiska leukocytkemotillgängliga ämnena, som har låg specificitet, framkallar medlemmarna av kemokinfamiljen rekrytering av väldefinierade leukocytundergrupper.
Därför kan uttrycket av kemokiner förklara närvaron av olika typer av leukocyter observerade i flera normala eller patologiska tillstånd.
Rollen av vissa kemokiner anses vara proinflammatorisk, varvid proteiner rekryteras till ett infektionsställe under ett immunsvar medan andra kemokiner anses ha en homeostatisk roll, som kontrollerar cellmigration som en del av tillväxt och normalt underhåll av vävnaden (Mandal, 2014).
Kemokiner och deras receptorer är särskilt viktiga vid kontrollen av virusinfektion och replikation.
De sticker också ut i störningen av viral fortplantning, ökar den cytotoxiska aktiviteten hos de infekterade cellerna eller rekryterar aktiverade leukocyter till infektionsfokus för att hjälpa viral eliminering.
Kemokiner undertrycker HIV-1-infektion och att kemokinreceptorer tillsammans med CD4 fungerar som obligatoriska codefenders för inträde av HIV-1, vilket är en viktig medicinsk upptäckt.
Många virus kodar en viral homolog av kemokiner eller kemokinbindande proteiner, benämnda viroquin respektive viroceptor (2016 Prospec-Tany Technogen Ltd, 2016).
Struktur av kemokiner
Storleken på kemokinerna är relativt liten (8-14 kDa). De produceras i mycket stora mängder för att fastställa koncentrationsgradienter för de svarande cellerna att migrera.
Chemokiner innehåller flera (vanligtvis fyra) cysteiner i konserverade positioner.
Dessa cysteiner tillhandahåller en tertiär struktur för kemokinet genom disulfidbindningar. Avståndet mellan de två första cysteinerna bestämmer typen av kemokin.
De är uppdelade i fyra klasser, C, CC, CXC och CX3C, baserat på placeringen av centrala cysteinrester som deltar i disulfidbindningen och är antingen ihopkopplade (CC) eller separerade med 1 eller 3 aminosyror (CXC och CXC). CX3C respektive).
Nästan alla kemokiner utsöndras från cellen efter syntesen, med två undantag, CX3CL1 (fraktalkin) och CXCL16 (SR-PSOX), som kan förbli bundna till cellytan med en transmembran mucinliknande stam.
Kemokiner kan i stor utsträckning klassificeras som homeostatiska eller inflammatoriska beroende på om de spelar en roll vid handel med fysiologiska celler eller syntetiseras efter behov som svar på en inflammatorisk stimulans (Schwiebert, 2005).
Chemokiner har en systematisk nomenklatur baserad på klassen och en numerisk beteckning, till exempel CCL3, CXCL10.
Detta förenklar i hög grad det tidigare systemet, varigenom kemokiner huvudsakligen benämns av funktion och därför kan ha flera olika namn.
CCL2 kallades till exempel ursprungligen monocytkemoattraktant 1 (MCP-1), liten inducerbar cytokin A2 (SCYA2) och kemotaktisk och monocytaktivator (MCAF) (Gemma E. White, 2013).
Receptorer av kemokin
Verkan av en kemokin förmedlas när den interagerar med en kemokinreceptor som är en familjemedlem av G-proteinkopplade receptorer.
Dessa är transmembranreceptorer som är kopplade till det intracellulära G-proteinet, vilket stimulerar signaltransduktionsvägarna i cellen när de aktiveras.
Receptorerna har sju transmembrana regioner som indikeras i figur 2. Aminoterminalerna (NH2) och extracellulära slingor bidrar till ligandens specificitet.
G-proteiner kopplade vid karboxiänden (COOH) hos receptorn tillåter nedströms signalering.
De flesta kemokinreceptorer är kapabla att binda till flera kemokinligander med hög affinitet, men liganderna i en given receptor är nästan alltid begränsade till samma strukturella underklass.
De flesta kemokiner binder till mer än en receptorsubtyp. Receptorer för inflammatoriska kemokiner är typiskt mycket promiskuösa med hänsyn till ligandens specificitet och kan sakna en selektiv endogen ligand (Chemokine-receptorer, SF).
Inflammation och homeostas
I händelse av infektion skadas skada eller vävnadsskada, inflammatoriska kemokiner vanligtvis för att lösa problemet.
Många inflammatoriska kemokiner lockar ett brett spektrum av celler, både i immunitetens medfödda och adaptiva armar.
Vid detektion av inflammatorisk kemokin extrageras cellerna från blodkärlet och följer gradienten till dess källa.
En gång vid skadans plats kan immunceller reagera genom att frigöra ytterligare cytokiner och kemokiner, vilket leder till att fler celler kommer in i vikan. Kemokiner deltar också i orkestrering av sårläkning.
Hemostatiska kemokiner uttrycks konstitutivt i vissa organ eller vävnader. Specifika kemokinreceptorer krävs ofta för att få tillträde (eller utgång) från vissa organ och vävnader såsom tymus och benmärg.
Dessa kemokiner har också ett mer varierat utbud av funktioner jämfört med inflammatoriska kemokiner. Dessa funktioner innefattar organogenes, stamceller migration och cellutveckling.
På grund av sin funktion att styra celler till specifika organ kan hemostatiska kemokiner också vara involverade i cancer och metastas (BioLegend, Inc., SF).
