Quinoloner: Handlingsmekanism och klassificering

Quinoloner är en grupp syntetiska farmakologiska medel med bakteriostatisk och bakteriedödande verkan som används allmänt vid behandling av infektioner, både inom human och veterinärmedicin. Det är ett läkemedel som syntetiseras helt i laboratoriet.

Detta skiljer det från klassiska antibiotika som penicillin, där hela molekylen (penicillin) eller en stor del av den (halvsyntetiska penicilliner) produceras av ett levande varande (i fallet med penicillin, en svamp). Kinolonerna har använts sedan 60-talet av det tjugonde århundradet, och har utvecklats under årtiondena.

Inom ramen för denna utveckling har förändringar i sin molekylstruktur uppnåtts, ökat dess effektivitet, ökat dess kraft och utökat sitt handlingsspektrum.

Kinolonerna har delats upp i flera «generationer», var och en differentierad från föregående genom subtila förändringar i sin struktur men med stor inverkan i sina kliniska tillämpningar.

Verkningsmekanism

Kinolonerna utövar sin bakteriedödande verkan genom att störa dupliceringen av DNA i bakterieceller.

För att bakterier ska vara livskraftiga är en konstant duplicering av DNA nödvändig för att tillåta bakteriell replikation. Likaså är det väsentligt att DNA-strängarna separeras nästan ständigt för att tillåta transkription av RNA och därför syntesen av olika föreningar som är väsentliga för bakteriens livstid.

Till skillnad från de eukaryota cellerna hos högre organismer, där DNA utvecklas mindre ofta, är det i bakteriella celler en process som uppstår ständigt. Därför, genom att störa mekanismerna som reglerar processen, är det möjligt att eliminera cellleabilitet.

För att uppnå detta interagerar kinolonerna med två fundamentala enzymer vid DNA-replikation: topoisomeras II och topoisomeras IV.

Inhibering av topoisomeras II

Under processen med DNA-replikation rullas dess dubbel-helixstruktur av segment. Detta genererar det utöver det område där molekylen separeras, bildas "supercoils".

Den normala verkan av topoisomeras II är att "skära" båda DNA-strängarna vid den punkt där positiv supercoiling bildas, införande av segment av DNA med negativ supercoiling för att lindra spänningen på molekylkedjan och hjälpa till att upprätthålla sin topologi normal.

Vid den punkt där strängarna med negativa svängningar införs verkar ligasen, som kan ansluta båda ändarna av den snittiga kedjan med hjälp av en ATP-beroende mekanism.

Det är just i denna del av processen att kinolonerna utövar sin verkningsmekanism. Kinolonen är placerad mellan DNA-en och ligasdomänen i topoisomeras II, varvid molekylära bindningar etableras med båda strukturerna som bokstavligen "låser" enzymet som förhindrar det från att fästa DNA.

Fragmentering av DNA-strängen

Genom att göra detta börjar DNA-strängen - som måste vara kontinuerlig för cellen att vara livskraftig - börja fragmentera, vilket gör cellreplikation, DNA-transkription och syntes av föreningar av cellen omöjlig, vilket i slutändan leder till dess lysis (förstörelse).

Bindningen till topoisomeras II är den huvudsakliga verkningsmekanismen för kinoloner mot gram-negativa bakterier.

Införandet av kemiska modifieringar i de senaste generationerna av detta läkemedel har emellertid tillåtit utvecklingen av molekyler med aktivitet mot gram-positiva bakterier, även om i dessa fall är verkningsmekanismen baserad på inhiberingen av topoisomeras IV.

Inhibering av topoisomeras IV

Tillsammans med topoisomeras II kan topoisomeras IV separera och skära dubbelhalten av DNA, men i detta fall införs inga segment med negativ spolning.

Topoisomeras IV är avgörande för bakterierna negativa för celldubbling, eftersom DNA i "dotterbakterien" förblir fäst vid "moderbakterien", som är funktionen av topoisomeras IV för att separera båda strängarna vid exakt punkt för att tillåta att båda cellerna (stamfader och dotter) har två exakt lika kopior av DNA.

Å andra sidan bidrar topoisomeras IV också till att eliminera superrullarna som produceras genom separation av DNA-strängarna, även om de inte införlivar strängar med negativa svängar.

Genom att störa verkningen av detta enzym hindrar kinoloner inte bara bakteriell dubbelarbete utan leder också till att bakterierna dödas, där en lång sträng av icke-funktionellt DNA ackumuleras, vilket gör det omöjligt för den att följa sina vitala processer.

Detta är särskilt användbart mot gram-positiva bakterier; Därför har intensivt arbete gjorts för att utveckla en molekyl som kan störa verkningen av detta enzym, något som uppnåddes i kinolonerna från tredje och fjärde generationen.

Klassificering av kinoloner

Kinoloner är uppdelade i två stora grupper: icke-fluorerade kinoloner och fluroquinoloner.

Den första gruppen är också känd som första generationens kinoloner och har en kemisk struktur relaterad till nalidixinsyra, detta är klassens typmolekyl. Av alla kinoloner är dessa de som har det mest begränsade handlingsspektret. För närvarande ordineras de vanligen sällan.

I den andra gruppen är alla kinoloner som har en fluoratom i position 6 eller 7 av kinolinringen. Enligt deras utveckling klassificeras de i kinoloner i andra, tredje och fjärde generationen.

Andra generationens kinoloner har ett bredare spektrum än första generationens kinoloner, men är fortfarande begränsade till gramnegativa bakterier.

Å andra sidan konstruerades den tredje och fjärde generationen kinoloner för att också ha en effekt på gram positiva bakterier, så de har ett bredare spektrum än sina föregångare.

Nedan finns en lista över de kinoloner som hör till var och en av grupperna. Först i listan är antibiotikatypen för varje klass, det vill säga den mest kända, använd och föreskriven. I de övriga positionerna heter de mindre kända molekylerna i gruppen.

Första generationens quinoloner

- Nalidixinsyra.

- Oxolinsyra.

- Pipemidsyra.

- Cinoxacin.

Första generationens kinoloner används för närvarande endast som urin-antiseptika, eftersom deras serumkoncentrationer inte når bakteriedödande nivåer; Därför spelar de en viktig roll i förebyggandet av urininfektioner, särskilt när de ska utföra instrumentationsprocedurer på den.

Andra generationens kinoloner

- Ciprofloxacin (kanske den mest använda quinolonen, speciellt vid behandling av urinvägsinfektioner).

- Ofloxacin

Ciprofloxacin och oflaxin är de två huvudsakliga företrädarna för andra generationens kinoloner med bakteriedödande effekt, både i urinvägarna och i systemisk miljö.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin och rufloxacin ingår också i denna grupp, även om de används mindre ofta eftersom deras verkan huvudsakligen är begränsad till urinvägarna.

Förutom aktiviteten mot gramnegativa bakterier har andra generationens kinoloner också en effekt mot vissa enterobakterier, stafylokocker och i viss utsträckning mot pseudomonas aeruginosa.

Tredje generationens kinoloner

- Levofloxacin (som är känt för att vara bland de första kinolonerna med effekt mot streptokocker och formellt indikerad vid andningsinfektioner).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

I denna grupp av antibiotika gavs aktiviteten mot gram-positiva sådana och offrade lite aktiviteten mot gramnegativa.

Fjärde generationen kinoloner

Typ av antibiotikum i denna grupp är moxifloxacin, som utformades med målet att kombinera i en enda läkemedel den klassiska aktiviteten mot gramnegativa av första och andra generationens fluorokinoloner med den tredje generationens anti-gram-positiva aktivitet.

Gatifloxacin, clinafloxacin och prulifloxacin utvecklades tillsammans med moxifloxacin; alla dessa är bredspektrum antibiotika med systemisk aktivitet mot gram-negativa, gram-positiva (streptokocker, stafylokocker), atypiska bakterier (klamydia, mykoplasma) och även p. aeruginosa.