Sfingosin: Syntes, struktur, funktioner och sjukdomar

Sphingosin är en komplex aminoalkohol av stor betydelse, eftersom det är en föregångarekomponent av sfingolipider i allmänhet. De mest relevanta komplexa fosfolipiderna eller sfingolipiderna är sfingomyelin och glycosphingolipider. Dessa uppfyller specifika funktioner för att bevara strukturen hos membranerna i nervcellerna, så att de kan uppfylla sina funktioner.

Alla sfingolipider har gemensamt att de bildas med samma basiska substans, ceramiden, som utgörs av sfingosin plus Acetyl CoA, så kallas det också N-acylesphingosin.

Inom komplexa fosfolipider är sfingomyelin en av de viktigaste och rikaste i hjärnan och nervvävnaden. Det finns främst som en beståndsdel i myelinskeden som täcker nerverna.

Medan glycosphingolipiderna är sfingolipider som innehåller glukos. Bland de mest framträdande är cerebrosiderna (galactocerebroside och glucocerebroside) och gangliosider. Dessa sistnämnda griper in i överföringen av nervösa impulser, eftersom de överensstämmer med nervändarna.

Det finns också andra, såsom globidos och sulfatider, som ingår i plasmamembranen hos hela organismen, som är viktiga som membranreceptorer.

syntes

Aminoalkoholsphingosinet syntetiseras i endoplasmatisk retikulum. Syntesprocessen sker enligt följande:

Aminosyra serinen, som en gång aktiverats genom bindning med pyridoxalfosfat i närvaro av manganjoner, binder till palmitoyl-CoA för att bilda 3-ketoesfinganin. Denna reaktion släpper ut CO2.

Sfingosin bildas efter två reducerande steg. Enzymet 3-ketoesfinganinreduktas ingriper i den första. Denna reaktion använder NADPH som en H + donator som bildar dihydrosfingosin.

I det andra steget agerar enzymet sphinganinreduktas med deltagande av ett flavoprotein, där sfingosin erhålles.

Å andra sidan kan sfingosin syntetiseras genom katabolism av sfingolipider. När exempelvis sfingomyelin hydrolyseras bildas fettsyra, fosforsyra, kolin och sfingosin.

struktur

Det kemiska namnet på aminoalkoholsphingosinet är 2-amino-4-oktadecen-1, 3-diol. Den kemiska strukturen kan beskrivas som en kolvätekedja som består av totalt 18 kolatomer, med en amino- och alkoholgrupp.

funktioner

sfingosin

Under normala förhållanden återvinns sfingosin producerad av katabolismen av sfingolipider för förnyelse och bildande av nya sfingolipider.

Sphingosin ingriper i processer av cellulär metabolisk reglering relaterad till lipidsignalvägar, som en extracellulär mediator, som verkar på proteinkinas C, som kontrollerar de enzymer som är involverade under processen med celltillväxt och död.

Det fungerar också som en andra intracellulär budbärare. Detta ämne kan stoppa cellcykeln, inducera cellen till programmerad celldöd eller apoptos.

På grund av denna funktion har det skapat intresse för forskarna som cancerterapi tillsammans med tumörnekrosfaktorn a.

En ökning av nedbrytningen av sfingomyelinerna orsakar ackumulering av sfinganin och sfingosin (sphingoidbaser). Dessa substanser i höga koncentrationer inhiberar cellmembranernas funktion.

Denna ackumulering av sfingosin kan uppstå vid förgiftning genom konsumtion av korn förorenade med fumonisiner, typ av mykotoxiner som produceras av svampar av släktet Fusarium under lagring.

Fumonisin inhiberar enzymet ceramid syntetas, vilket resulterar i bildning av ceramid (N-acylsphingosin).

Samtidigt tillåter inte syntesen av sfingomyelin, därför koncentrerar sphingosin tillsammans med sphinganin för mycket, vilket genererar negativa effekter.

Avledd från sfingosin (sfingosin 1-fosfat)

Från fosforyleringen av sfingosin med två enzymer (sfingosinkinas 1 och sfingosinkinas 2) bildas dess derivat som kallas sfingosin 1-fosfat.

Sfingosin 1-fosfat har en motsatt effekt till dess föregångare. Det stimulerar celltillväxt (mitogen) förhindrar även den apoptotiska effekten av vissa läkemedel som används vid terapi mot cancer, dvs dess verkan är antiapoptotisk.

Detta ämne har hittats i höga koncentrationer i olika maligna processer och tumörvävnader. Dessutom finns ett överdriven uttryck av receptorerna för denna lipidsubstans.

Å andra sidan verkar sfingosin-1-fosfat tillsammans med ceramid-1-fosfat vid reglering av immunceller, bindande till de specifika receptorer som är närvarande i nämnda celler.

Särskilt lymfocyterna presenterar denna typ av receptorer, som lockas av närvaron av sfingosin 1-fosfat. På ett sådant sätt att lymfocyterna lämnar ganglierna, gå till lymf och senare till cirkulationen.

Därefter koncentreras de på den plats där sfingolipiden syntetiseras och så här deltar de i inflammatoriska processer.

När lymfocyterna binder till substansen genom dess receptor och inducerar ett cellulärt svar, internaliserar de receptorerna, antingen för att återvinna dem eller för att förstöra dem.

Denna åtgärd observerades av forskare som har utvecklat substanser som liknar sfingosin-1-fosfat för att uppta specifika receptorer, för att stimulera internaliseringen och förstörelsen av receptorn utan att orsaka cellulär aktivering och därigenom minska immunsvaret.

Denna typ av substans är speciellt användbar som immunosuppressiv terapi vid autoimmuna sjukdomar, såsom multipel skleros.

Sjukdomar orsakade av sfingosinbrist

Farber's lipogranulomatosis eller Farber's sjukdom

Detta är en sällsynt sjukdom med autosomal recessiv ärftlig karaktär, mycket sällsynt, med endast 80 fall rapporterade över hela världen.

Orsaken till sjukdomen är en mutation av ASAH1-genen som kodar för syra-lysosomal ceramidasenzymet. Funktionen hos detta enzym är att hydrolysera ceramid och omvandla den till sfingosin och fettsyror.

Bristen på enzymet orsakar ackumulering av ceramid, en brist som uppträder under de första månaderna av livet (3-6 månader). Sjukdomen uppenbarar inte på samma sätt hos alla drabbade individer, observera milda, måttliga och allvarliga fall.

Milda fall har en längre livslängd, når ungdomar och jämn vuxen ålder, men den svåra formen är alltid dödlig i början av livet.

Bland de vanligaste kliniska manifestationerna av sjukdomen är: svår heshet på grund av engagemang i struphuvudet som kan leda till aphononi på grund av inflammation i vokalband, dermatit, skelettdeformation, smärta, inflammation, förlamning, neurologisk försämring eller mental retardation.

I allvarliga fall kan det förekomma fetma hydrops, hepatosplenomegali, letargi och granulomatösa infiltrationer i lungorna och organen i retikuloendotelialsystemet, såsom milt och lever, med mycket kort livslängd.

För fall med längre livslängd finns ingen specifik behandling, endast symptomen behandlas.