Makrolider: Verkningsmekanism, klassificering och biverkningar
Makroliderna är en grupp antimikrobiella läkemedel som verkar genom att förhindra bildandet av bakterieproteiner. I de flesta organismer hämmar denna åtgärd bakteriell tillväxt; I höga koncentrationer kan det dock leda till celldöd.
Beskrevs för första gången 1952, när McGuire och hans team upptäckte erytromycin, har de blivit en av de mest använda antibiotikagrupperna i världen. Sedan sjuttiotalet utvecklades de första syntetiska makroliderna - såsom azitromycin och klaritromycin - huvudsakligen för att administreras oralt.
Erytromycin, liksom många andra antibiotika, isolerades från en bakterie, Saccharopolyspora erythraea . Tidigare känd som Streptomyces erythraeus är det en bakterie närvarande i jorden vars cytokorom P450 är ansvarig för att syntetisera antibiotikumet genom en process med partiell hydroxylering.
Verkningsmekanism
Makroliderna verkar på ribosomivå, speciellt på 50S-subenheten, som blockerar dess verkan. Genom att göra detta hämmar de proteinsyntesen av känsliga mikroorganismer utan att påverka däggdjurs ribosomer. Denna effekt klarar av att förhindra bakteriernas tillväxt.
På grund av dess verkningsmekanism anses makrolider vara bakteriostatiska antibiotika. Beroende på dosen och känsligheten hos bakterierna kan de emellertid bli baktericida. Det är viktigt att notera att makrolider endast har en effekt på celler som replikerar eller växer.
En viktig egenskap hos makrolider är deras förmåga att koncentrera sig inom makrofager och polymorfonukleära celler. Det är av denna anledning att de är de antibiotika som valts mot intracellulära bakterier eller atypiska bakterier. Dessutom har de en långvarig antibiotisk effekt och kan användas med bekväma doser.
Immunmodulerande effekt
Många biologiska aktiviteter har beskrivits för makrolider, inkluderande förmågan att modulera inflammatoriska processer.
Detta faktum har lett till att de också indikeras för att behandla neutrofilmedierade inflammationer i många sjukdomar i andningsfältet med diffus bronkiolit eller cystisk fibros.
Dessa immunmodulerande åtgärder verkar fungera på olika sätt. En av dessa är relaterad till inhiberingen av extracellulär fosforylering och aktiveringen av kärn-faktor Kapa-B, båda åtgärder med antiinflammatoriska resultat.
Dessutom har dess intracellulära närvaro kopplats till regleringen av cellens immunologiska aktivitet.
Den huvudsakliga oro som genereras av användningen av makrolider som immunmodulatorer är bakteriell resistens. Forskare arbetar för närvarande med att skapa en icke-antibiotisk makrolid som endast kan användas som en immunmodulator utan risk för antimikrobiell resistans.
klassificering
Enligt sin kemiska struktur
På grund av sin kemiska struktur, där det finns en gemensam makrocyklisk laktonring för alla makrolider, finns en klassificering som beaktar antalet kolatomer närvarande i nämnda ring.
14 kolatomer
Erytromycin
- Klaritromycin.
- Telitromycin
- Diritromycin
15 kolatomer
- Azitromycin
16 kolatomer
- Spiramycin.
- Midekamycin.
Enligt sitt ursprung
Vissa publikationer erbjuder en annan klassificering av makrolider baserat på deras ursprung. Även om det inte är allmänt accepterat är informationen nedan värdefull:
Naturligt ursprung
Erytromycin
- Myokamycin
- Spiramycin.
- Midekamycin.
Syntetiskt ursprung
- Klaritromycin.
- Azitromycin
- Roxitromycin
Enligt generationer
En tredje klassificering organiserar makroliderna enligt generationer. Den baseras på den kemiska strukturen och de farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaperna.
Första generationen
Erytromycin
Andra generationen
- Josamicina.
- Spiramycin.
- Myokamycin
Tredje generationen
- Azitromycin
- Roxitromycin
- Klaritromycin.
Fjärde generationen (ketolides)
- Telitromycin
- Cetromycin.
Vissa författare anser att ketolides är en separat grupp av antibiotika, även om den strängaste säkerställer att det är en signifikant ändring av makroliderna, eftersom den behåller samma ursprungliga ring och verkningsmekanism.
Den viktigaste skillnaden mellan de ursprungliga makroliderna och ketoliderna är handlingsspektret. Makroliderna fram till den tredje generationen har större aktivitet mot Gram-positiv; Å andra sidan är ketolider effektiva mot gramnegativa organismer, speciellt Haemophilus influenzae och Moraxella catarrhalis.
Biverkningar
De flesta makrolider har samma sidreaktioner, som, även om de är sällsynta, kan vara obekväma. De viktigaste beskrivs nedan:
Gastrointestinala störningar
De kan visa sig som illamående, kräkningar eller buksmärtor. Det är vanligare med administrering av erytromycin och är hänförlig till de prokinetiska effekterna av det.
Vissa fall av pankreatit har beskrivits efter administrering av erytromycin och roxitromycin, relaterat till spastiska effekter på Oddi sfinkter.
En sällsynt men svår komplikation är hepatotoxicitet, särskilt när ketolider är inblandade. Mekanismen för leverskada är inte väl förstådd, men den ger när läkemedlet återkallas.
Det har beskrivits hos gravida kvinnor eller ungdomar och åtföljs av buksmärtor, illamående, kräkningar, feber och gulsot och slemhinnor.
överkänslighet
Det kan manifestera sig i olika system, såsom hud och blod, i form av utslag eller feber och eosinofili. Dessa effekter ger upp när behandlingen lämnas.
Det är inte känt exakt varför de inträffar, men de immunologiska effekterna av makroliderna kan vara involverade.
Kardiovaskulära effekter
QT förlängning är den mest rapporterade hjärtkomplikationen efter administrering av makrolider. Fall av polymorf ventrikulärt takykardi har också beskrivits, men de är mycket ovanliga.
År 2017 reserverade FDA (regulatorn av läkemedel i USA) ketoliderna endast för fall av samhällsförvärvade pneumonier på grund av hjärtkomplikationer och andra negativa effekter som det orsakade, upphörde att anges i fall av sinusopati, faryngotonsillit eller komplicerad bronkit.
Även om de flesta makrolider indikeras oralt kan existerande intravenösa presentationer orsaka flebit. Dess långsamma administrering rekommenderas genom en perifer väg av viktig kaliber eller av en central väg och mycket utspädd i saltlösning.
ototoxicitet
Även om det vanligtvis inte uppstår, har fall av ototoxicitet med tinnitus och jämn dövhet rapporterats hos patienter som konsumerar höga doser erytromycin, klaritromycin eller azitromycin. Denna negativa effekt är vanligare hos äldre och patienter med kronisk lever- eller njursvikt.
Andra biverkningar
Administreringen av dessa läkemedel på vilket sätt som helst, speciellt oral, kan orsaka en dålig smak i munnen.
Ketoliderna har kopplats till övergående visuella störningar. Dess användning bör undvikas hos gravida kvinnor - eftersom dess fosterfunktion inte är känd med säkerhet - och hos patienter med myasthenia gravis.
Försiktighet är nödvändig när den administreras tillsammans med något annat läkemedel som metaboliseras genom cytokrom P450-systemet, isoenzym 3A4.
Det kan höja digoxinnivåerna i serum och ha en antagonistisk effekt vid administrering tillsammans med kloramfenikol eller lincosaminer.
